近日，我校第一附属医院/第五附属医院泌尿外科王伟副教授团队联合药学科学学院孟晓明教授团队在《临床研究杂志（Journal of Clinical Investigation）》（中科院一区TOP，IF=14.3）发表了题为《延胡索酸诱导A-激酶锚定蛋白12琥珀酸化修饰加重肾脏炎症和纤维化（Fumarate-induced succination of A-kinase anchor protein 12 exacerbates renal inflammation and fibrosis）》的研究型论文。第一附属医院/第五附属医院泌尿外科王伟副教授、药学科学学院孟晓明教授为本文的共同通讯作者，第五附属医院泌尿外科博士研究生孙帅为第一作者，第一附属医院泌尿外科硕士研究生闫旭阳、游剑敏，药学科学学院博士研究生董宇航为本文的共同第一作者，我校为论文第一作者和通讯作者单位。
慢性肾脏病（CKD）是严重威胁人类健康的重大疾病，肾纤维化是其共同病理基础和终末表现。肾小管上皮细胞损伤后持续存在的炎症反应，是推动肾纤维化进展的重要因素，以往认为代谢紊乱导致能量供应不足是肾脏损伤的关键诱因，该研究首次发现代谢紊乱可通过直接促进及放大炎症信号，驱动肾脏纤维化进展。
该研究发现，延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）在纤维化肾脏中显著降低，并与慢性肾脏病严重程度及肾纤维化程度密切相关。研究团队进一步发现，FH功能缺失可导致肾小管上皮细胞内延胡索酸异常积聚，并伴随肾脏炎症增强和肾小管间质损伤加重。除肾脏外，FH 缺乏还可加重肝脏和肺脏纤维化，提示 FH 介导的代谢稳态维持可能在多器官纤维化中具有重要作用。
机制研究表明，FH缺乏导致的延胡索酸积聚可直接诱导 A-kinase anchoring protein 12（AKAP12）在半胱氨酸 670 位点发生琥珀酸化修饰。该修饰削弱了 AKAP12 对蛋白激酶 Cζ（PKCζ）活化的抑制作用，进而促进 PKCζ/NF-κB 和 PKCζ/β-catenin 信号通路激活，最终放大肾脏炎症反应并加重纤维化进展。在此基础上，研究团队进一步探索了 FH 的潜在治疗价值。通过肾脏原位递送 AAV2/9 载体介导 FH 过表达，研究发现恢复 FH 表达可显著减轻肾损伤动物模型中的肾脏炎症和纤维化，提示靶向延胡索酸积聚或恢复 FH 功能可能为慢性肾脏病治疗提供新的干预策略。
该研究得到了国家自然科学基金、安徽省高校自然科学基金杰出青年项目和安徽省高校优秀青年教师培育重点项目等资助。（第一附属医院 第五附属医院 药学科学学院）